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| 本发明涉及新的式（Ⅰ）化合物、药物组合物和其在治疗由趋化因子，白介素－８（ＩＬ－８）介导的疾病状态中的用途。 |
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IL-8受体拮抗剂
一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合到哺乳动物ＩＬ－８α或β受体上，疾病选自疟疾、再狭窄、血管发生、动脉粥样硬化、骨质疏松症、龈炎、不良的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒及肝炎病毒导致的疾病，肝炎病毒包括但不限于乙肝和丙肝病毒， 其包括给所述哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｚ为氰基、ＯＲ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１８］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１］、或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１７］； Ｒ为具有可离解氢的任何官能团并且ｐＫａ为１０或更低； Ｒ↓［１］独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤代的Ｃ↓［１－１０］烷氧基、叠氮化物、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↓［４］、羟基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基氧基、芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂环基Ｃ↓［２－１０］链烯基、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［１０］、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｈ、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１２］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１９］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、或两个Ｒ↓［１］部分可共同形成Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］Ｏ－或５到６元饱和的或不饱和的环，并且其中芳基、杂芳基和杂环基可任选被取代； ｑ为０、或１～１０的整数； ｔ为０、或１或２的整数； ｓ为１～３的整数； ｖ为０、或１～４的整数； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立为氢、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂环基、杂环基Ｃ↓［１－４］烷基、或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］和与其相连的氮共同形成５到７元环，其可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子； Ｙ独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤代的Ｃ↓［１－１０］烷氧基、叠氮化物、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↓［４］、羟基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基氧基、杂环基、杂环基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基；杂环基Ｃ↓［２－１０］链烯基、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［１０］、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｈ、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１２］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｄ］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、或者两个Ｙ共同形成Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］Ｏ－或５到６元饱和的或不饱和的环，并且其中芳基、杂芳基和杂环基可任选被取代； ｎ为１～３的整数； ｍ为１～３的整数； Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］和与其相连的氮共同形成５到７元环，该环可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子； Ｒ↓［８］独立选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↓［１０］为Ｃ↓［１－１０］烷基Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［８］； Ｒ↓［１１］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↓［１２］为氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基； Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］独立为氢、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基或Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］之一为任选取代的芳基； Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］独立为氢、任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基Ｃ↓［１－４］烷基、或Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］和与之相连的氮一起形成５到７员环，该环任选包含另外一个选自氧、氮或硫的杂原子； Ｒ↓［１７］为Ｃ↓［１－４］烷基、ＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、ＯＲ↓［１１］、任选取代的芳基、任选取代的芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↓［１８］为任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↓［１９］为Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂环基或杂环基Ｃ↓［１－４］烷基，其中所有这些基团可任选被取代； Ｒ↓［ｄ］为ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］、烷基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳基Ｃ↓［２－４］链烯基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［２－４］链烯基、杂环基、杂环基Ｃ↓［１－４］烷基，其中烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基环可被任选取代； Ｗ是 ＊＊＊或＊＊＊ 包含Ｅ’的环任选选自下列： ＊＊＊或＊＊＊ 星号＊表示与环连接的点； Ｗ↓［１］是 ＊＊＊或＊＊＊ 包含Ｅ的环任选选自下列： ＊＊＊或＊＊＊ 星号＊表示与环连接的点。
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